Ọrịa ndị anwụnta na-ebute ka bụ nsogbu ahụike ọha na eze dị oke njọ n'ụwa niileMmụba nke iguzogide ihe ndị na-akpata ọrịa, dịka Culex pipiens pallens, na ọgwụ ahụhụ ọdịnala na-eme ka nsogbu a ka njọ. N'ọmụmụ ihe a, e mepụtara, mepụta, ma nyochaa usoro ụdị thiophene-isoquinolinone ọhụrụ dị ka larvicides nwere ike ibute. N'ime ihe ndị e mepụtara, ihe ndị e mepụtara 5f, 6, na 7 gosipụtara ọrụ dị mkpa nke larvicidal megide larvae Culex pipiens pallens na ụkpụrụ LC₅₀ nke 0.3, 0.1, na 1.85 μg/mL, n'otu n'otu. Ihe pụrụ iche bụ na ihe ndị e mepụtara thiophene-isoquinolinone iri na abụọ ahụ gosipụtara nsí dị elu karịa ihe e ji chlorpyrifos nke ọgwụ nje organophosphate mee (LC₅₀ = 293.8 μg/mL), na-akwado nsí dị elu nke ihe ndị a. N'ụzọ na-adọrọ mmasị, ihe mejupụtara 1a nke sịntetik (thiophene semiester) gosipụtara ike kachasị elu (LC₅₀ = 0.004 μg/mL), ọ bụ ezie na ọ kabeghị nke ọma, ike ya ka karịrị nke ihe ndị ikpeazụ niile. Ọmụmụ ihe gbasara bayoloji gosiri ihe mgbaàmà neurotoxicity siri ike, na-egosi na ọrụ cholinergic adịghị mma. Ndochi molekul na ihe ngosi molekul dynamics kwadoro ihe a hụrụ, na-ekpughe mmekọrịta siri ike na acetylcholinesterase (AChE) na nicotinic acetylcholine receptor (nAChR), na-atụ aro usoro ihe omume abụọ nwere ike ime. Ngụkọta nke ozizi ọrụ njupụta (DFT) gosikwara ihe onwunwe eletrọniki dị mma na mmeghachi omume nke ihe ndị na-arụ ọrụ. Ụdịdị nhazi na ike dị elu nke usoro ihe ndị a nwere ike ibelata ihe egwu nke iguzogide obe ma mee ka atụmatụ njikwa iguzogide dị mfe site na ntụgharị ma ọ bụ njikọta. N'ozuzu, nsonaazụ ndị a na-egosi na thiophene-isoquinolinone hybrids bụ nhọrọ na-ekwe nkwa maka mmepe nke larvicides ọgbọ na-esote na-elekwasị anya na ụzọ neurophysiological nke vectors ụmụ ahụhụ.
Anwụnta so n'ime ndị na-ebute ọrịa ndị kachasị dị irè, na-agbasa ọtụtụ nje dị ize ndụ ma na-etinye nnukwu ihe iyi egwu nye ahụike ọha na eze n'ụwa niile. A maara ụdị dịka Culex pipiens, Aedes aegypti, na Anopheles gambiae nke ọma maka ibufe nje, nje bacteria, na nje, na-akpata ọtụtụ nde ọrịa na ọtụtụ ọnwụ kwa afọ. Dịka ọmụmaatụ, Culex pipiens bụ isi ihe na-ebute ọrịa arbovirus dịka nje West Nile na nje St. Louis encephalitis, yana ọrịa nje dịka ịba avian. Nnyocha e mere n'oge na-adịbeghị anya egosikwala na Culex pipiens na-arụ ọrụ dị mkpa na vector na nnyefe nke nje bacteria na-emerụ ahụ dịka Bacillus cereus na Staphylococcus warwickii, nke na-emerụ nri ma na-eme ka nsogbu ahụike ọha ka njọ. Oke mgbanwe, ndụ, na iguzogide anwụnta na usoro njikwa na-eme ka ha sie ike ịchịkwa ma na-etinye ihe iyi egwu na-adịgide adịgide.
Ọgwụ nje bụ ihe dị mkpa n'igbochi anwụnta, ọkachasị n'oge ọrịa anwụnta na-efe efe. A na-eji ụdị ọgwụ ahụhụ dị iche iche, gụnyere pyrethroids, organophosphates, na carbamates, eme ihe nke ukwuu iji belata ọnụọgụ anwụnta na mbufe ọrịa. Agbanyeghị, ojiji kemịkalụ ndị a n'ọtụtụ ebe na ogologo oge edugala nnukwu nsogbu ahụike gburugburu ebe obibi na ọha na eze, gụnyere mmebi gburugburu ebe obibi, mmetụta ọjọọ na ụdị ndị na-abụghị ndị a na-ebute ụzọ, na mmepe ngwa ngwa nke iguzogide ọgwụ ahụhụ na ọnụọgụ anwụnta.11, 12, 13, 14Mgbochi a na-ebelata irè nke ọtụtụ ọgwụ ahụhụ ọdịnala, na-egosipụta mkpa dị ngwa maka ngwọta kemịkalụ ọhụrụ yana usoro ọhụrụ iji lụso ihe iyi egwu ndị a na-agbanwe agbanwe ọgụ nke ọma.11, 12, 13, 14Iji dozie nsogbu ndị a siri ike, ndị nchọpụta na-atụgharị uche na atụmatụ ndị ọzọ dịka njikwa bio, injinịa mkpụrụ ndụ ihe nketa, na njikwa vektọ agbakọtara (IVM). Ụzọ ndị a na-egosi nkwa maka njikwa anwụnta na-adịgide adịgide, ogologo oge. Agbanyeghị, n'oge ọrịa na-efe efe na mberede, ụzọ kemịkalụ ka dị mkpa maka nzaghachi ngwa ngwa.
Alkaloid Isoquinoline bụ ihe dị mkpa nwere nitrogen nke na-agbasa nke ọma n'ala osisi ahụ, gụnyere ezinụlọ dịka Amaryllidaceae, Rubiaceae, Magnoliaceae, Papaveraceae, Berberidaceae, na Menispermaceae.30 Ọmụmụ ihe ndị gara aga egosila na alkaloid isoquinoline nwere ọtụtụ ihe ndị dị ndụ na ihe ndị e ji arụ ọrụ, gụnyere ọgwụ nje, ọgwụ mgbochi ọrịa shuga, ọgwụ mgbochi ọrịa kansa, ọgwụ nje fungal, ọgwụ mgbochi mkpali, ọgwụ nje bacteria, ọgwụ nje, ọgwụ mgbochi nje, ọgwụ mgbochi nje, na mmetụta nchebe neuroprotective.
N'ọmụmụ ihe a, ụkpụrụ χ² maka ihe niile dị n'okpuru oke dị mkpa, ụkpụrụ p dịkwa n'elu 0.05. Nsonaazụ ndị a na-akwado ntụkwasị obi nke atụmatụ LC₅₀ ma na-egosi na mgbanwe puru omume nwere ike ịkọwa mmekọrịta nzaghachi dose a hụrụ nke ọma. Ya mere, ụkpụrụ LC₅₀ na ihe ndeksi nsị (TIs) agbakọrọ dabere na ihe mejupụtara kachasị arụ ọrụ (1a) bụ ndị a pụrụ ịtụkwasị obi nke ukwuu ma dabara adaba maka ịtụnyere mmetụta toxicological.
Iji nyochaa mmekọrịta nke ihe iri na abụọ e mepụtara ọhụrụ na thiophene-isoquinolinone na ihe mbụ ha bụ 1a site na ebumnuche abụọ dị mkpa nke neuronal anwụnta—acetylcholinesterase (AChE) na nicotinic acetylcholine receptor (nAChR)—anyị mere ihe nlereanya docking molecular. A họọrọ ihe mgbaru ọsọ ndị a dabere na mgbaàmà neurotoxic a hụrụ na nnwale ọnwụ larval, na-egosi nsogbu nke mgbaàmà neuronal. Ọzọkwa, myirịta nhazi nke ihe ndị a na organophosphates na neonicotinoids na-akwadokwa nhọrọ kachasị mma nke ihe mgbaru ọsọ ndị a, ebe organophosphates na neonicotinoids na-etinye mmetụta nsí ha site na igbochi AChE na ịgbalite nAChR, n'otu n'otu.
Ọzọkwa, ọtụtụ ihe mejupụtara (gụnyere 1a, 2, 5a, 5b, 5e, 5f, na 7) na-akpakọrịta na SER280. Ihe fọdụrụ SER280 na-etinye aka na nhazi kristal ma na-echekwa ya na nhazi BT7 emegharịrị. Ụdị mmekọrịta dị iche iche a na-egosi ike mgbanwe nke ihe ndị a na saịtị na-arụ ọrụ, yana SER280 na GLU359 nwere ike ịbụ ebe a na-eme mgbanwe n'okpuru ọnọdụ nkwụnye. Mmekọrịta ugboro ugboro a na-ahụ n'etiti ihe ndị sitere na sịntetik na ihe fọdụrụ dị mkpa dịka GLU359 na SER280, nke bụ akụkụ nke SER-HIS-GLU catalytic triad a ma ama na acetylcholinesterase mmadụ (AChE), na-akwado echiche na ihe ndị a nwere ike inwe mmetụta mgbochi siri ike na AChE site na ijikọ na saịtị ndị dị mkpa na catalytic.29,61,64
Ihe dị mkpa bụ na ngwakọta 6 na ihe mbụ ya bụ 1a gosipụtara ọrụ kachasị ike megide ụmụ ahụhụ na bioassay, na-egosi uru LC₅₀ kacha ala n'etiti ihe ndị dị na usoro ahụ. Na ọkwa molekul, ngwakọta 6 na-egosipụta mmekọrịta dị mkpa na chlorpyrifos na saịtị GLU359, ebe ngwakọta 1a na-ejikọta na BT7 e tinyere ọzọ site na njikọ hydrogen na SER280. Ma GLU359 na SER280 dị na nhazi kristal mbụ nke BT7 ma bụrụ akụkụ nke triplet catalytic nke acetylcholinesterase (SER-HIS-GLU), na-egosipụta mkpa ọrụ nke mmekọrịta ndị a na ịnọgide na-enwe ọrụ mgbochi nke ihe ndị ahụ (Foto 10).
Myirịta a hụrụ n'ebe njikọ dị n'etiti ihe ndị sitere na BT7 (gụnyere BT7 nke sitere na ya na nke e megharịrị) na chlorpyrifos, karịsịa na ihe ndị fọdụrụ dị mkpa maka ọrụ catalytic, na-egosi nke ọma usoro mgbochi a na-ahụkarị n'etiti ihe ndị a. N'ozuzu, nsonaazụ ndị a na-egosi ike dị ukwuu nke ihe ndị sitere na thiophene-isoquinolinone dị ka ndị na-egbochi acetylcholinesterase dị ike nke ukwuu n'ihi mmekọrịta ha echekwara na nke bara uru na nke bara uru na bayoloji.
Njikọ siri ike dị n'etiti nsonaazụ docking molekul na nsonaazụ bioassay nke larval na-egosikwa na acetylcholinesterase (AChE) na nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) bụ ihe mgbaru ọsọ neurotoxic bụ isi nke ihe ndị sitere na thiophene-isoquinolinone emepụtara. Ọ bụ ezie na nsonaazụ docking na-enye ozi dị mkpa gbasara njikọ receptor-ligand, a kwesịrị ịghọta na ike njikọ naanị ezughi oke iji kọwaa nke ọma arụmọrụ igbu ụmụ ahụhụ na vivo. Ọdịiche dị na ụkpụrụ LC₅₀ n'etiti ogige ndị nwere njirimara docking yiri ya nwere ike ịbụ n'ihi ihe ndị dị ka nkwụsi ike metabolic, nnabata, bioavailability, na nkesa na ụmụ ahụhụ.⁶⁰,⁶⁴Agbanyeghị, nhazi usoro ezi uche dị na ya, njikọ dị elu nke ndị nnata nke kọmputa na-eme ka ọ dị ka ihe nlereanya, na ọrụ dị ike nke ihe ndị dị ndụ na-akwado echiche ahụ nke ọma na AChE na nAChRs bụ ndị bụ isi ihe na-akpata nsí na-adịghị mma a hụrụ.
Na mmechi, ngwakọta thiophene-isoquinolinone nke a kpụkọtara nwere ihe ndị dị mkpa na ihe ndị na-arụ ọrụ nke ọma nke dabara na ọgwụ nje a ma ama. Ike ha nwere ijikọ nke ọma na acetylcholinesterase (AChE) na ndị na-anabata nicotinic acetylcholine (nAChRs) site na usoro mmekọrịta mgbakwunye na-egosipụta ike ha dị ka ọgwụ nje abụọ. Usoro abụọ a abụghị naanị na ọ na-eme ka irè igbu ụmụ ahụhụ dịkwuo mma kamakwa ọ na-enye atụmatụ dị mma maka imeri usoro iguzogide dị ugbu a, na-eme ka ogige ndị a nwee nkwa maka mmepe nke ndị na-achịkwa anwụnta ọgbọ na-abịa.
A na-eji ihe atụ molekul dynamics (MD) eme ihe iji kwado ma gbasaa nsonaazụ docking molekul, na-enye nyocha nke ezi uche na nke dabere na oge nke mmekọrịta ligand-lekwasịrị anya n'okpuru ọnọdụ ezi uche dị na ya nke physiological. Ọ bụ ezie na docking molekul nwere ike inye ozi mmalite bara uru na ọnọdụ njikọ na njikọ nwere ike, ọ bụ ihe nlereanya kwụ ọtọ ma enweghị ike ịkọwa maka mgbanwe nnabata, ike mgbaze, ma ọ bụ mgbanwe oge na mmekọrịta molekul. Ya mere, ihe atụ MD bụ ụzọ dị mkpa maka ịtụle nkwụsi ike dị mgbagwoju anya, ike mmekọrịta, na mgbanwe nhazi na ligands na protein ka oge na-aga.60,62,71
Dabere na njirimara njikọ ha dị elu na acetylcholinesterase (AChE) ma e jiri ya tụnyere nicotinic acetylcholine receptor (nAChR), anyị họọrọ molekul nne 1a (nwere uru LC₅₀ kacha ala) na thiophene-isoquinoline compound 6 kachasị arụ ọrụ maka ihe ngosi molekul dynamics (MD). Ebumnuche bụ inyocha ma nhazi njikọ ha na ebe ọrụ AChE nọgidere na-adịgide karịa ns 100 nke ihe ngosi yana iji tụnyere omume njikọ ha na nke chlorpyrifos na rebound cocrystallized AChE inhibitor BT7.
Ihe ngosi molekul dynamics gụnyere mgbọrọgwụ nkezi square deviation (RMSD) iji chọpụta nkwụsi ike mgbagwoju anya zuru oke; mgbọrọgwụ nkezi square deviation nke mgbanwe (RMSF) iji mụọ mgbanwe residual; na nyocha mmekọrịta ligand-acceptor iji chọpụta nkwụsi ike nke njikọ hydrogen, kọntaktị hydrophobic, na mmekọrịta ionic (Data Mgbakwunye). Ọ bụ ezie na ụkpụrụ RMSD na RMSF maka ligands niile nọgidere n'ime oke kwụsiri ike, na-egosi enweghị mgbanwe nhazi dị mkpa na mgbagwoju anya AChE-ligand (Foto 12), naanị paramita ndị a ezughi oke iji kọwaa nke ọma ọdịiche dị na oke njikọ n'etiti ogige.
Oge ozi: Disemba-15-2025